Cvd-19: Pesquisador aponta questões de integridade de dados Teste de vacina da Pfizer

INVESTIGAÇÃO BMJ

Revelações de más práticas em uma empresa de pesquisa de contratos ajudando a realizar o teste crucial de vacinas Covid-19 da Pfizer levantam questões sobre integridade de dados e supervisão regulatória.

Paul D Thacker relata

o bmj | BMJ 2021;375:n2635 | doi: 10.1136/bmj.n2635

Paul D Thacker jornalista investigativo

No outono de 2020, o presidente e executivo-chefe da Pfizer, Albert Bourla, divulgou uma carta aberta aos bilhões de pessoas em todo o mundo que estavam investindo suas esperanças em uma vacina covid-19 segura e eficaz para acabar com a pandemia. "Como eu disse antes, estamos operando na velocidade da ciência", escreveu Bourla, explicando ao público quando eles poderiam esperar uma vacina da Pfizer executivos mais tarde questionou Jackson para tirar as fotos.

Precoce e inadvertido e estudo não duplo cego, pode ter ocorrido em uma escala muito mais ampla. De acordo com o projeto do estudo, a equipe foi responsável pela preparação e administração da droga de estudo (vacina da Pfizer ou um placebo). Isso deveria ser feito para preservar a insenção dos participantes do julgamento e de todos os outros funcionários do local, incluindo o principal investigador. No entanto, na Ventavia, Jackson disse ao BMJ que as impressões de confirmação da atribuição de drogas estavam sendo deixadas nos gráficos dos participantes, acessíveis ao pessoal isento. Como uma ação corretiva tomada em setembro, dois meses após o recrutamento de testes e com cerca de 1000 participantes já matriculados, as listas de verificação de garantia de qualidade foram atualizadas com instruções para que os funcionários removessem as atribuições de medicamentos dos gráficos.

Em uma gravação de uma reunião no final de setembro de 2020 entre Jackson e dois diretores, um executivo da Ventavia pode ser ouvido explicando que a empresa não foi capaz de quantificar os tipos e o número de erros que estavam encontrando ao examinar a papelada do julgamento para controle de qualidade. "Na minha mente, é algo novo todos os dias", diz um executivo da Ventavia. "Sabemos que é significativo."

A Ventavia não estava acompanhando as consultas de entrada de dados, mostra um e-mail enviado pela ICON, a organização de pesquisa de contratos com a qual a Pfizer fez parceria no teste. A ICON lembrou Ventavia em um e-mail de setembro de 2020: "A expectativa para este estudo é que todas as consultas sejam abordadas dentro de 24horas." Em seguida, o ICON destacou mais de 100 consultas pendentes com mais de três dias em amarelo. Exemplos incluíam dois indivíduos para os quais "O sujeito relatou com sintomas/reações graves ... Por protocolo, as disciplinas que experimentam reações locais de grau 3 devem ser contatadas. Por favor, confirme se um CONTATO NÃO PLANEJADO foi feito e atualize o formulário correspondente conforme apropriado." De acordo com o protocolo de julgamento, um contato telefônico deveria ter ocorrido "para verificar mais detalhes e determinar se uma visita ao local é clinicamente indicada".

Preocupações com a inspeção do FDA

Documentos mostram que os problemas estavam acontecendo há semanas. Em uma lista de "itens de ação" circulados entre os líderes da Ventavia no início de agosto de 2020, logo após o início do julgamento e antes da contratação de Jackson, um executivo da Ventavia identificou três funcionários do site com a ser autorizado nos Estados Unidos.

Mas, para pesquisadores que estavam testando a vacina da Pfizer em vários locais do Texas durante esse outono, a velocidade pode ter vindo ao custo da integridade dos dados e da segurança do paciente. Um diretor regional que trabalhava na organização de pesquisa Ventavia Research Group disse ao BMJ que a empresa falsificou dados, pacientes não cegos, empregou vacinadores inadequadamente treinados e demorou a acompanhar os eventos adversos relatados no teste da fase III da Pfizer. Os funcionários que realizaram verificações de controle de qualidade ficaram sobrecarregados com o volume de problemas que estavam encontrando. Depois de notificar repetidamente Ventavia sobre esses problemas, o diretor regional, Brook Jackson, enviou uma queixa à Food and Drug Administration (FDA) dos EUA. Ventavia a demitiu mais tarde no mesmo dia. Jackson forneceu ao BMJ dezenas de documentos internos da empresa, fotos, gravações de áudio e e-mails.

Má gestão laboratorial

Em seu site Ventavia se autodenomina o maior empresa privada de pesquisa clínica no Texas e lista muitos prêmios que ganhou por seu contrato de trabalho. Mas Jackson disse ao The BMJ que, durante as duas semanas em que trabalhou na Ventavia em setembro de 2020, ela informou repetidamente seus superiores sobre má gestão laboratorial, preocupações com a segurança do paciente e problemas de integridade de dados. Jackson foi um auditor clínico treinado que anteriormente ocupou um cargo de diretor de operações e veio para Ventavia com mais de 15 anos de experiência em coordenação e gestão de pesquisa clínica. Exasperado que Ventavia não estava lidando com os problemas, Jackson documentou vários assuntos tarde da noite, tirando fotos em seu celular. Uma foto, fornecida ao BMJ,mostrava agulhas descartadas em um saco de plástico de risco biológico em vez de uma caixa de recipiente afiada. Outro mostrou materiais de embalagem de vacinas com números de identificação dos participantes do teste escritos sobre eles deixados de fora, potencialmente sem pestanejar depois. Ventavia

BMJ: publicado pela primeira vez como 10.1136/bmj.n2635 em 2 de novembro de 2021. Baixado a partir de http://www.bmj.com/ em 2 de novembro de 2021 por convidado. Protegido por direitos autorais.

CARACTERÍSTICA

a quem "Passar por cima da emissão do diário eletrônico/falsificação de dados, etc." Um deles foi "verbalmente aconselhado para alterar dados e não notar a entrada tardia", indica uma nota.

Em vários pontos durante a reunião do final de setembro, Jackson e os executivos da Ventavia discutiram a possibilidade de a FDA aparecer para uma inspeção(caixa 1). "Nós vamos receber algum tipo de carta de informação, pelo menos, quando a FDA chegar aqui ... sei disso", afirmou um executivo.

• Participantes colocados em um corredor após injeção e não sendo monitorados pelo corpo clínico

• Falta de acompanhamento oportuno de pacientes que sofreram eventos adversos

• Desvios de protocolo não relatados • Vacinas não armazenadas a temperaturas adequadas • Amostras de laboratório mal rotuladas e • Direcionamento de Ventavia staff para relatar esses tipos de provas.

Em poucas horas, Jackson recebeu um e-mail da FDA agradecendo-lhe por suas preocupações e notificando-a de que a FDA não poderia comentar qualquer investigação que pudesse resultar. Alguns dias depois, Jackson recebeu uma ligação de um inspetor da FDA para discutir seu relatório, mas foi informado de que nenhuma informação adicional poderia ser fornecida. Ela não ouviu mais nada em relação ao seu relatório.

No documento de briefing da Pfizer submetido a um aviso da FDA reunião do comitê realizada em 10 de dezembro de 2020 para discutir a Pfizer a aplicação para autorização de uso emergencial de sua vacina covid-19, a empresa não fez menção a problemas no site da Ventavia.

Em agosto deste ano, após a aprovação total da vacina da Pfizer, a FDA publicou um resumo de suas inspeções no teste crucial da empresa. Nove dos 153 locais do julgamento foram inspecionados. Os locais da Ventavia não foram listados entre os nove, e nenhuma inspeção dos locais onde os adultos foram recrutados ocorreu nos oito meses após a autorização emergencial de dezembro de 2020. O oficial de inspeção da FDA observou: "A parte de integridade e verificação de dados das inspeções BIMO [monitoramento de pesquisa biológica] foram limitadas porque o estudo estava em andamento, e os dados necessários para verificação e comparação ainda não estavam disponíveis para o IND [novo medicamento investigativo]."

Contas de outros funcionários

Nos últimos meses, Jackson se reconectou com vários ex-funcionários da Ventavia que todos deixaram ou foram demitidos da empresa. Um deles era um dos funcionários que participaram da reunião do final de setembro. Em uma mensagem de texto enviada em junho, o ex-funcionário se desculpou, dizendo que "tudo o que você reclamou estava no local".

Dois ex-funcionários da Ventavia falaram anonimamente com o BMJ por medo de represálias e perda de perspectivas de emprego na comunidade de pesquisa de malha. Ambos confirmaram aspectos amplos da queixa de Jackson. Uma delas disse que trabalhou em mais de quatro dúzias de testes clínicos em sua carreira, incluindo muitos grandes testes, mas nunca havia experimentado um ambiente de trabalho tão "helter skelter" como com Ventavia no julgamento da Pfizer.

"Eu nunca tive que fazer o que eles estavam me pedindo para fazer, nunca", disse ela ao BMJ. "Parecia algo um pouco diferente do normal — as coisas que eram permitidas e esperadas."

Ela acrescentou que durante seu tempo na Ventavia a empresa esperava uma auditoria federal, mas que isso nunca veio.

Depois que Jackson deixou a empresa, os problemas persistiram na Ventavia, disse este funcionário. Em vários casos, Ventavia não tinha funcionários suficientes para cotonar todos os participantes do estudo que relataram sintomas semelhantes a covid, para testar a infecção. O laboratório confirmou que o covid-19 sintomático foi o principal ponto final do estudo, observou o funcionário. (Um memorando de revisão da FDA divulgado em agosto deste ano afirma que, em todo o estudo, não foram retirados 477 pessoas com casos suspeitos de covid-19 sintomáticos.)

Caixa 1: Um histórico de supervisão frouxa

Quando se trata da FDA e dos ensaios clínicos, Elizabeth Woeckner, presidente da Citizens for Responsible Care and Research Incorporated (CIRCARE),3 diz que a capacidade de fiscalização da agência está severamente desaportada. Se a FDA recebe uma reclamação sobre um teste clínico, ela diz que a agência raramente tem a equipe disponível para aparecer e inspecionar. E às vezes o descuido ocorre tarde demais. Em um exemplo, a CIRCARE e a organização de defesa do consumidor dos EUA Public Citizen, juntamente com dezenas de especialistas em saúde pública, apresentaram uma queixa detalhada em julho de 2018 à FDA sobre um teste clínico que não conseguiucumprir as normas de proteção dos participantes humanos. 4 Nove meses depois, em abril de 2019, um investigador da FDA inspecionou o local clínico. Em maio deste ano, a FDA enviou ao triallist uma carta de advertência que comprovava muitas das alegações nas queixas. Ele disse: "[I]t parece que você não aderiu aos requisitos legais aplicáveis e regulamentos da FDA que regem a condução de investigações clínicas e oproteção dos seres humanos. "Há apenas uma completa falta de supervisão da pesquisa de contratos organizações e instalações de pesquisa clínica independentes", diz Jill Fisher, professora de medicina social da Faculdade de Medicina da Universidade da Carolina do Norte e autora de Pesquisa Médica para Contratação: A Economia Política dos Ensaios Clínicos Farmacêuticos.

Ventavia e a FDA

Um ex-funcionário da Ventavia disse ao BMJ que a empresa estava nervosa e esperando uma auditoria federal de seu teste de vacina da Pfizer.

"As pessoas que trabalham em pesquisa clínica têm medo das auditorias da FDA", disse Jill Fisher ao BMJ,mas acrescentou que a agência raramente faz nada além de inspecionar a papelada, geralmente meses após o término de um julgamento. "Não sei por que têm tanto medo deles", disse ela. Mas ela disse que ficou surpresa que a agência não inspecionou Ventavia depois que um funcionário apresentou uma queixa. "Você pensaria que se houvesse uma queixa específica e crível, eles teriam que investigar isso", disse Fisher.

Em 2007, o Escritório do Inspetor-Geral do Departamento de Saúde e Serviços Humanos divulgou um relatório sobre a supervisão da FDA de ensaios clínicos realizados entre 2000 e 2005. O relatório descobriu que a FDA inspecionado apenas 1% dos locais de ensaio clínico. 6 Inspeções realizadas pelo ramo de vacinas e biológicos da FDA vêm diminuindo nos últimoanos, com apenas 50 realizados no exercício de 2020. 7

Na manhã seguinte, 25 de setembro de 2020, Jackson ligou para a FDA para alertar sobre práticas insalubres no ensaio clínico da Pfizer em Ventavia. Ela então relatou suas preocupações em um e-mail para a agência. À tarde, Ventavia demitiu Jackson — considerado "não um bom ajuste", de acordo com sua carta de separação. Jackson disse ao BMJ que foi a primeira vez que ela foi demitida em seus 20 anos de carreira em pesquisa.

Preocupações levantadas

Em seu e-mail de 25 de setembro para a FDA Jackson escreveu que Ventavia havia inscrito mais de 1000 participantes em três sites. O teste completo (registrado sob nct04368728) inscreveu cerca de 44.000 participantes em 153 locais que incluíram inúmeras empresas comerciais e centros acadêmicos. Ela então listou uma dúzia de preocupações que tinha testemunhado, incluindo: o bmj | BMJ 2021;375:n2635 | doi: 10.1136/bmj.n2635

No dia seguinte, a FDA emitiu a autorização da vacina.

BMJ: publicado pela primeira vez como 10.1136/bmj.n2635 em 2 de novembro de 2021. Baixado a partir de http://www.bmj.com/ em 2 de novembro de 2021 por convidado. Protegido por direitos autorais.

"Não acho que foram bons dados limpos", disse o funcionário sobre os dados gerados pela Ventavia para o teste da Pfizer. "É uma bagunça louca."

Uma segunda funcionária também descreveu um ambiente na Ventavia diferente de qualquer outro que ela tinha experimentado em seus 20 anos fazendo pesquisa. Ela disse ao BMJ que, pouco depois de Ventavia demitir Jackson, a Pfizer foi notificada de problemas na Ventavia com o teste da vacina e que uma auditoria ocorreu.

Desde que Jackson relatou problemas com Ventavia à FDA em setembro de 2020, a Pfizer contratou a Ventavia como subcontratada de pesquisa em quatro outros ensaios clínicos de vacinas (vacina covid-19 em crianças e adultos jovens, gestantes e uma dose de reforço, bem como um teste de vacina RSV; NCT04816643, NCT04754594, NCT04955626, NCT05035212). O comitê consultivo dos Centros de Controle e Prevenção de Doenças está pronto para discutir o teste de vacina pediátrica covid-19 em 2 de novembro.

Procedência e revisão por pares: comissionados; externamente peer revisado. Interesses concorrentes: O PDT foi duplamente vacinado com a vacina da Pfizer.

1. 1 Bourla A. Uma carta aberta do presidente e CEO da Pfizer, Albert Bourla. Pfizer. https://www.pfiz er.com/news/hot-topics/an_open_letter_from_pfizer_chairman_and_ceo_albert_bourla.

2. 2 Ventavia. Uma força líder em testes de pesquisa clínica. https://www.ventaviaresearch.com/company.

3. 3 Cidadãos por Cuidados Responsáveis e Pesquisa Incorporada (CIRCARE). http://www.cir...

care.org/corp.htm.

1. 4 Cidadão Público. Carta para Scott Gottlieb e Jerry Menikoff. Jul 2018. https://www.citizen.org/wp...

conteúdo/uploads/2442.pdf.

1. 5 Administração de Alimentos e Drogas. Carta para John B. Cole MD. MARCS-CMS 611902. Maio de 2021.

https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning- letras/jon-b-cole-md-611902-05052021.

1. 6 Departamento de Saúde e Serviços Humanos Escritório de Inspetor-Geral. A Administração de Alimentos e Drogas está supervisionando os ensaios clínicos. Setembro de 2007. https://www.oig.hhs.gov/oei/reports/oei- 01-06-00160.pdf.

2. 7 Administração de Alimentos e Drogas. Monitoramento de bioresearquiça. https://www.fda.gov/media/145858/down- carga.

3. 8 A FDA toma medidas fundamentais na luta contra o Covid-19, emitindo autorização de uso emergencial para a primeira vacina covid-19. Dez de 2020. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-takes- chave-ação-luta-contra-covid-19-emissão-emergência-uso-autorização-primeiro-covid-19.

Este artigo é disponibilizado livremente para uso de acordo com os termos e condições do site da BMJ durante a duração da pandemia covid-19 ou até que seja determinado por BMJ. Você pode usar, baixar e imprimir o artigo para qualquer finalidade legal e não comercial (incluindo mineração de texto e dados) desde que todos os avisos de direitos autorais e marcas sejam retidos.