Descobrindo os segredos do genoma humano: 240 espécies de mamíferos lançam luz sobre o que nos torna

Os pesquisadores analisaram as sequências de DNA de 240 espécies de mamíferos, mostrando como a genômica comparativa pode lançar luz sobre como certas espécies alcançam feitos extraordinários e ajudar os cientistas a entender melhor as partes funcionais do genoma humano.

Ao identificar regiões dos genomas que são mais conservadas entre as espécies de mamíferos, eles identificaram a base genética para características incomuns dos mamíferos, como a capacidade de hibernar ou detectar aromas fracos a quilômetros de distância.

Eles também encontraram variantes genéticas que são mais propensas a desempenhar papéis causais em doenças humanas raras e comuns.

Fonte: Instituto Broad

Nos últimos 100 milhões de anos, os mamíferos se adaptaram a quase todos os ambientes da Terra. Cientistas do Projeto Zoonomia têm catalogado a diversidade em genomas de mamíferos comparando sequências de DNA de 240 espécies que existem hoje, desde o aardvark e o elefante da savana africana até o hyrax da rocha de manchas amarelas e o zebuíno.

Esta semana, em vários artigos em uma edição especial da Science, a equipe da Zoonomia demonstrou como a genômica comparativa pode não apenas lançar luz sobre como certas espécies alcançam feitos extraordinários, mas também ajudar os cientistas a entender melhor as partes do nosso genoma que são funcionais e como elas podem influenciar a saúde e a doença.

Nos novos estudos, os pesquisadores identificaram regiões dos genomas, às vezes apenas letras únicas de DNA, que são mais conservadas, ou inalteradas, em espécies de mamíferos e milhões de anos de evolução – regiões que provavelmente são biologicamente importantes.

Eles também encontraram parte da base genética para características incomuns de mamíferos, como a capacidade de hibernar ou farejar aromas fracos a quilômetros de distância. E identificaram espécies que podem ser particularmente suscetíveis à extinção, bem como variantes genéticas que são mais propensas a desempenhar papéis causais em doenças humanas raras e comuns.

As descobertas vêm de análises de amostras de DNA coletadas por mais de 50 instituições diferentes em todo o mundo, incluindo muitas da San Diego Wildlife Alliance, que forneceu muitos genomas de espécies ameaçadas.

Mais de 150 pessoas em sete fusos horários contribuíram para o Projeto Zoonomia, que é o maior recurso genômico comparativo de mamíferos do mundo. O esforço é liderado por Elinor Karlsson, diretora do grupo de genômica de vertebrados do Broad Institute of MIT e Harvard e professora de bioinformática e biologia integrativa na UMass Chan Medical School, e Kerstin Lindblad-Toh, diretora científica de genômica de vertebrados da Broad e professora de genômica comparativa da Universidade de Uppsala, na Suécia.

"Um dos maiores problemas da genômica é que os humanos têm um genoma muito grande e não sabemos o que tudo isso faz", disse Karlsson. "Este pacote de artigos realmente mostra o alcance do que você pode fazer com esse tipo de dado e o quanto podemos aprender estudando os genomas de outros mamíferos."

Características excepcionais

Em um dos estudos publicados hoje, os co-primeiros autores Matthew Christmas, pesquisador da Universidade de Uppsala, e Irene Kaplow, pesquisadora de pós-doutorado na Universidade Carnegie Mellon, junto com Karlsson, Lindblad-Toh e colaboradores, descobriram que pelo menos 10% do genoma humano é altamente conservado entre as espécies, com muitas dessas regiões ocorrendo fora dos genes codificadores de proteínas. Mais de 4.500 elementos são conservados quase perfeitamente em mais de 98% das espécies estudadas.

A maioria das regiões conservadas – que mudaram mais lentamente do que flutuações aleatórias no genoma – está envolvida no desenvolvimento embrionário e na regulação da expressão de RNA. Regiões que mudavam com mais frequência moldavam a interação de um animal com seu ambiente, como por meio de respostas imunológicas ou do desenvolvimento de sua pele.

Os pesquisadores também identificaram partes do genoma ligadas a algumas características excepcionais no mundo dos mamíferos, como o tamanho extraordinário do cérebro, o olfato superior e a capacidade de hibernar durante o inverno.

Com o objetivo de preservar a biodiversidade, os pesquisadores descobriram que mamíferos com menos alterações genéticas em locais conservados no genoma corriam maior risco de extinção. Karlsson e Lindblad-Toh dizem que mesmo ter apenas um genoma de referência por espécie poderia ajudar os cientistas a identificar espécies em risco, já que menos de 5% de todas as espécies de mamíferos têm genomas de referência, embora mais trabalho seja necessário para desenvolver esses métodos.

Insights sobre doenças

Em outro estudo, Karlsson, Lindblad-Toh e colegas usaram os genomas de mamíferos para estudar características e doenças humanas. Eles se concentraram em algumas das regiões genômicas de letra única mais conservadas descobertas no primeiro artigo e as compararam com variantes genéticas que os cientistas já ligaram a doenças como o câncer usando outros métodos.

A equipe descobriu que suas anotações do genoma com base na conservação evolutiva revelaram mais conexões entre variantes genéticas e sua função do que os outros métodos. Eles também identificaram mutações que são provavelmente causais em doenças raras e comuns, incluindo câncer, e mostraram que o uso da conservação em estudos de doenças pode tornar mais fácil encontrar alterações genéticas que aumentam o risco de doenças.

Os co-primeiros autores deste estudo foram Patrick Sullivan, diretor do Centro de Genômica Psiquiátrica da Faculdade de Medicina da Universidade da Carolina do Norte, Chapel Hill e professor de genética psiquiátrica no Karolinska Institutet, na Suécia; Jennifer Meadows, pesquisadora de genética da Universidade de Uppsala, na Suécia; e Steven Gazal, professor assistente de ciências populacionais e de saúde pública na Keck School of Medicine da Universidade do Sul da Califórnia.

Um mundo de perguntas

Um terceiro estudo, co-liderado por Steven Reilly, professor assistente de genética da Universidade de Yale, e Pardis Sabeti, membro do instituto Broad, examinou mais de 10.000 deleções genéticas específicas para humanos usando dados de Zoonomia e análises experimentais, e ligou algumas delas à função dos neurônios.

Outros artigos da Zoonomia publicados hoje revelaram que os mamíferos se diversificaram antes da extinção em massa dos dinossauros; descobriu uma explicação genética para por que um famoso cão de trenó da década de 1920 chamado Balto foi capaz de sobreviver à paisagem inóspita do Alasca; descobriu mudanças humanas específicas na organização do genoma; usou aprendizado de máquina para identificar regiões do genoma associadas ao tamanho do cérebro; descreveu a evolução das sequências regulatórias no genoma humano; focado em sequências de DNA que se movem ao redor do genoma; descobriu que espécies com populações menores historicamente correm maior risco de extinção hoje; e comparou genes entre quase 500 espécies de mamíferos.

Para Karlsson, Lindblad-Toh e os pesquisadores que sequenciam genomas de mamíferos para a Zoonomia ou seus projetos precursores desde 2005, esses estudos – e a amplitude de perguntas que respondem – são apenas uma fração do que é possível.

"Estamos muito entusiasmados com o sequenciamento de espécies de mamíferos", disse Lindblad-Toh. "E estamos entusiasmados em ver como nós e outros pesquisadores podemos trabalhar com esses dados de novas maneiras para entender a evolução do genoma e as doenças humanas."

Author: Press Office Source: Broad Institute

Original Research: Open access. “Zoonomia” by Sacha Vignieri. Science