Quando o mRNA não é realmente mRNA?

O que é pseudouridina, por que está sendo injetado em você, e por que você deve se importar

Robert W Malone MD

Inventor de vacinas mRNA & DNA, RNA como uma droga. Cientista, médico, escritor, podcaster, comentarista e advogado. Crente em nossa liberdade de expressão fundamental.

Se o brilho de mil sóis explodisse de uma vez no céu, isso seria como o esplendor do poderoso." "Agora eu me tornei a Morte, o destruidor de mundos".

J. Robert Oppenheimer, diretor científico do Projeto Manhattan (citando o Bhagavad Gita)

Em janeiro passado, Stew Peters decidiu lançar a tese de que tenho responsabilidade pessoal pela morbidade e mortalidade associadas às vacinas COVID-19 mRNA, consequentes ao meu pioneirismo no desenvolvimento das ideias e redução da prática do uso do mRNA sintético como método transitório de "terapia genética", sendo a aplicação de nível básico para fins vacinais. Isso tem sido ecoado por muitos detratores de mídia social irritados que procuram encontrar alguém para culpar pelas mentiras e eventos adversos que foram associados a essas vacinas de mRNA. Consciente desses críticos, este ensaio substack se concentra em algumas das diferenças entre o que foi originalmente imaginado e as moléculas atuais que estão sendo injetadas em nossos corpos. A primeira seção do ensaio define o estágio resumindo (para um leitor geral) como toda a ideia de terapia genética foi desenvolvida, e então descrevendo como e por que isso leva à ideia de mRNA como um medicamento e como um método de geração de uma resposta vacinal. A segunda seção recebe bastante técnico, e fornece informações detalhadas destinadas a um público científico. A conclusão é escrita para uma audiência geral.

Terapia Genética, Transumanismo e as origens do mRNA como medicamento ou vacina

A ideia central capturada nas nove patentes originais que derivam do meu trabalho entre 1987 e 1989 foi que existem múltiplos problemas-chave com a ideia de "terapia genética" permanente como originalmente imaginado por Richard Roblin, PhD e pediatra acadêmico Dr. Theodore Friedman em 1972. A personificação moderna desse conceito pode ser encontrada nos muitos escritos do WEF e outros sobre o "Transhumanismo" e o uso da tecnologia de edição de genes CRISPR/Cas9. Para realmente entender tudo isso requer uma breve jornada através da história e lógica da "terapia genética".

A peça do centro de notícias da UC San Diego de janeiro de 2015 intitulada "Friedman Recognized for Pioneering Gene Therapy Research: School of Medicine professor recebe o prestigioso Prêmio Japão" resume bem a lógica subjacente da "Terapia Genética", como imaginado por Friedman e Roblin.

"Embora colocados como uma pergunta, Friedmann e Roblin acreditavam firmemente que a resposta era sim, citando pensamento emergente, novos estudos e dados crescentes que sugeriam que o "bom DNA" poderia ser usado para substituir o DNA defeituoso em pessoas com condições hereditárias.

"Em nossa opinião", escreveram, "a terapia genética pode amenizar algumas doenças genéticas humanas no futuro. Por essa razão, acreditamos que as pesquisas direcionadas ao desenvolvimento de técnicas para terapia genética devem continuar."

Embora Friedmann tenha dito que a resposta inicial ao artigo "não era esmagadora", agora é comumente citada como um marco importante no início científico da pesquisa de terapia genética, embora Friedmann tenha dito que foi a conferência de Asilomar três anos depois (cientistas estabeleceram padrões de segurança para tecnologia de DNA recombinante) onde o interesse realmente "explodiu".

A ideia de terapia genética, que rapidamente capturou a imaginação do público, foi alimentada por sua abordagem atraentemente simples e o que Friedmann descreveu como "correção óbvia": Desarmar um vírus potencialmente patogênico para torná-lo benigno. Encha essas partículas virais com DNA normal. Em seguida, injetá-los em pacientes carregando genes anormais, onde eles entregarão suas cargas terapêuticas dentro das células alvo defeituosas. Em teoria, o bom DNA substitui ou corrige a função anormal dos genes defeituosos, tornando as células anteriormente prejudicadas inteiras, normais e saudáveis. Fim da doença."

Boa teoria, o que poderia dar errado? O artigo continua...

"Em 1968, Friedmann, trabalhando nos Institutos Nacionais de Saúde em Bethesda, Maryland com o falecido Jay Seegmiller (um membro fundador da Escola de Medicina) e outros, mostrou que adicionando DNA estranho a células cultivadas de pacientes com síndrome de Lesch-Nyhan, eles poderiam corrigir defeitos genéticos que causaram a rara, mas devastadora desordem neurológica. A condição foi descrita pela primeira vez por William Nyhan, MD, professor de pediatria da UC San Diego, e pelo estudante de medicina Michael Lesch em 1964.

O feito foi uma poderosa prova de conceito, mas os esforços subsequentes para avançar o trabalho para testes clínicos em humanos pararam. "Começamos a perceber que seria muito complicado aceitar essa ideia e fazê-la funcionar nas pessoas", disse Friedmann, que ingressou na Faculdade de Medicina em 1969.

Em 1990, uma menina de 4 anos com uma doença congênita chamada deficiência de deaminase adenoside (ADA), que afeta severamente a imunidade e a capacidade de combater infecções, tornou-se o primeiro paciente tratado pela terapia genética. Os glóbulos brancos foram tirados dela, o gene ADA normal foi inserido neles usando um vírus projetado e desativado e as células reinjetadas. Apesar das alegações iniciais de sucesso, Friedmann disse que o experimento foi eventualmente considerado um fracasso. O estado da garota não foi curado, e a pesquisa foi encontrada querendo.

Um relatório encomendado pelo diretor dos Institutos Nacionais de Saúde Harold Varmus, MD, foi altamente crítico de todo o campo da terapia genética e do esforço da ADA em particular, escondendo os investigadores por criar uma "percepção equivocada e generalizada do sucesso". Friedmann diz que levou o relatório Varmus "pessoalmente. Eu me senti horrível. Isso quase me fez sentir como se estivesse enganando a mim mesmo e aos meus colegas por mais de duas décadas sobre a promessa de terapia genética." Mas ele também sabia que havia "muito mais pessoas boas fazendo pesquisa de terapia genética do que desonestos" e continuou diligentemente e conscientemente para prosseguir sua própria pesquisa.

No entanto, a atenção da mídia e o hype sobre a terapia genética continuaram a ser desenfreados, alimentados em parte por opiniões excessivamente entusiasmadas de alguns cientistas. As coisas caíram em 1999 quando um paciente de 18 anos chamado Jesse Gelsinger, que sofria de uma doença genética do fígado, morreu durante um teste clínico na Universidade da Pensilvânia. A morte de Gelsinger foi a primeira diretamente atribuída à terapia genética. Investigações subsequentes revelaram inúmeros problemas no projeto experimental."

A história do relatório Varmus fornece um vislumbre inicial da forma como as coisas funcionam no NIH e no HHS dos EUA. O cientista nomeado para chefiar a comissão para revisar a ciência da "Terapia Genética" era ninguém menos que meu mentor de pós-graduação Dr. Inder Verma, que há muito tempo era um dos principais defensores da terapia genética, e foi posteriormente forçado a renunciar ao Instituto Salk ao longo de décadas de um registro de décadas do que poderia ser mais gentilmente chamado de lapsos éticos . Mas este foi o cientista nomeado pelo diretor geral do NIH para investigar "independentemente" o rigor científico e os méritos do campo. Uma mão lava a outra.

O que há de errado com o conceito original de "terapia genética"? Há vários problemas, e aqui estão alguns...

1) Você pode obter eficientemente material genético ("polinucleotídeos") no núcleo da maioria das células do corpo humano para que quaisquer defeitos genéticos (ou melhorias genéticas transumanas) possam ser feitos? Resumindo, não. As células humanas (e o sistema imunológico) evoluíram muitos, muitos mecanismos diferentes para resistir à modificação por polinucleotídeos externos. Caso contrário, já seríamos invadidos por várias formas de DNA parasita e RNA-viral e de outra forma. Esta continua sendo uma grande barreira técnica, que os "transhumanistas" continuam a ignorar em sua corrida entusiasmada, mas ingênua, de brincar de Deus com a espécie humana. O que são polinucleotídeos? Basicamente, os polímeros de cadeia longa compostos por quatro bases de nucleotídeos (ATGC no caso do DNA, AUGC no caso do RNA) que carregam todas as informações genéticas (que sabemos) ao longo do tempo.

2) E o sistema imunológico? Bem, este foi um dos meus avanços no final dos anos 80. O que Ted (Friedman) originalmente imaginou foi a simples ideia de que se uma criança tivesse um defeito genético de nascimento fazendo com que o corpo produzisse uma proteína defeituosa ou não produzisse uma proteína crítica (como síndrome de Lesch-Nyhan ou Deficiência de Deaminase Adenosina), isso poderia ser simplesmente corrigido fornecendo o "bom gene" para complementar o defeito. O que não foi apreciado foi que os sistemas imunológicos dessas crianças foram "educados" durante o desenvolvimento para reconhecer a "proteína ruim" como normal/auto, ou para não reconhecer a proteína ausente como normal/auto. Assim, a introdução do "gene go od" no corpo de uma pessoa causaria a produção do que era essencialmente uma "proteína estrangeira", resultando em ataque imunológico e morte das células que agora têm o "bom gene".

3) O que acontece quando as coisas dão errado e o "bom gene/proteína" é tóxico? Bem, na situação vacinal atual este é essencialmente o problema da "proteína spike". Me perguntam o tempo todo "o que posso fazer para eliminar as vacinas de RNA do meu corpo", às quais tenho que responder – nada. Não há tecnologia que eu saiba que possa eliminar essas moléculas sintéticas "semelhantes a mRNA" do seu corpo. O mesmo vale para qualquer um dos muitos métodos de "terapia genética" atualmente em uso. Você só tem que esperar que seu sistema imunológico ataque as células que tomaram os polinucleotídeos e degradem (mastigem) a grande molécula ofensiva que faz com que suas células produzam a proteína tóxica. Como praticamente todos os métodos atuais de "terapia genética" são ineficientes, e essencialmente fornecem o material genético aleatoriamente para um pequeno subconjunto de células, não há uma maneira prática de remover cirurgicamente as células transgênicas dispersas e relativamente raras. O despejo de células geneticamente modificadas pelo sistema imunológico celular (células T) é o único método atualmente viável para remover células que tomaram as informações genéticas estrangeiras ("transfecção" no caso de mRNA ou DNA, ou "transdução" no caso de um gene vetoru viral).

4) O que acontece se o "gene bom" aterrissar em um "lugar ruim" em seu genoma? Acontece que a estrutura do nosso genoma é altamente evoluída, e ainda somos neófitos relativos em nosso nível atual de compreensão. Apesar de ter sequenciado o genoma humano. O método de "mutagênese insercional" (detendo informações genéticas na forma de DNA viral ou outras formas) tem sido um dos principais métodos para gerar novas percepções sobre genética – de moscas de frutas a sapos a peixes a camundongos. Quando o novo DNA é inserido em cromossomos, pode causar muitas coisas inesperadas. Como o desenvolvimento de cânceres, por exemplo. É por isso que há tanta preocupação com a possibilidade de que os polinucleotídeos semelhantes ao mRNA usados nas "vacinas de RNA" possam viajar para o núcleo (onde os cromossomos de DNA residem) e inserir ou recombinar com um genoma celular após transcrição reversa (RNA-> DNA). Normalmente, com tecnologias de terapia genética baseadas em DNA, a FDA requer estudos de genotoxicidade por essa razão, mas a FDA não tratou a tecnologia da "vacina mRNA" como um produto de terapia genética.

Com base nessas considerações de risco, a ideia original por trás do uso do mRNA como medicamento (para fins genéticos terapêuticos ou vacinais) foi que o mRNA é tipicamente degradado rapidamente uma vez fabricado ou liberado em uma célula. A estabilidade do mRNA é regulada por uma série de elementos genéticos, incluindo o comprimento da "cauda poli A", mas normalmente varia de 1/2 a algumas horas. Portanto, se mRNA natural ou sintético que é degradado pelas enzimas usuais é introduzido em seu corpo, ele só deve durar um tempo muito curto. E esta foi a resposta que a Pfizer, a BioNTech e a Moderna forneceram aos médicos quando perguntadas "quanto tempo o mRNA injetado dura após a injeção".

Mas agora sabemos que o "mRNA" das vacinas Pfizer/BioNTech e Moderna que incorpora a pseudouridina nucleotídeo sintético pode persistir em linfonodos por pelo menos 60 dias após a injeção. Isso não é natural, e isso não é realmente mRNA. Essas moléculas têm elementos genéticos semelhantes aos do mRNA natural, mas são claramente muito mais resistentes às enzimas que normalmente degradam o mRNA natural, parecem ser capazes de produzir altos níveis de proteína por longos períodos, e parecem evitar mecanismos imunológicos normais para eliminar células que produzem proteínas estrangeiras que normalmente não são observadas no corpo.

As principais conclusões deste trabalho seminal de Katharina Röltgen et al incluem o seguinte:

As principais conclusões deste trabalho seminal de Katharina Röltgen et al incluem o seguinte:

Em relação à pseudouridina e mRNA

O que é pseudouridina (símbolo taquigrafia)? Pseudouridina é uma subunidade mRNA nucleotide modificada que é predominante em mRNAs humanos naturais, e a significância biológica e regulação do processo de modificação ainda está sendo determinada e compreendida. Essa modificação ocorre naturalmente nas células do nosso corpo, de forma altamente regulada. Isso contrasta fortemente com a incorporação aleatória de pseudouridina sintética que ocorre com o processo de fabricação utilizado para a produção das vacinas Moderna e Pfizer/BioNTech (mas não CureVac) COVID-19 "mRNA". O "estado da arte" da compreensão da biologia das modificações naturais da pseudouridina é resumido por volta do final de 2020 nesta excelente revisão publicada na revista Annual Review of Genetics por Erin K Borchardt et al. A versão de código aberto (não protegida por paywall) pode ser encontrada aqui. Espere, porque estamos prestes a mergulhar em uma imunologia séria, biologia molecular e celular.

Resumo da seguinte forma:

"Os recentes avanços na detecção de pseudouridinas revelam uma paisagem complexa de pseudouridina que inclui RNA mensageiro e diversas classes de RNA não codificador em células humanas. As funções moleculares conhecidas da pseudouridina, que incluem a estabilização das conformações de RNA e interações desestabilizadoras com proteínas variadas de ligação de RNA, sugerem que a pseudourididação de RNA pode ter efeitos generalizados no metabolismo do RNA e na expressão genética. Aqui, enfatizamos o quanto resta saber sobre os alvos do RNA das sinethases de pseudouridina humanas, sua base para reconhecer sequências distintas de RNA e os mecanismos responsáveis pela pseudourididação rna regulamentada. Também examinamos os papéis da pseudouridilação RNA não codificada na emenda e tradução e apontamos os efeitos potenciais da pseudouridilação mRNA na produção de proteínas, inclusive no contexto das mRNAs terapêuticas."

Uma publicação mais recente (revisada por pares) na revista Molecular Cell lançou luz sobre alguns dos mecanismos de ação associados à modificação natural da pseudouridina. Parece que, no contexto natural, várias enzimas celulares altamente regulamentadas (por exemplo PUS1, PUS7 e RPUSD4) atuam em mRNAs específicos e locais específicos dentro desses mRNAs enquanto estão sendo feitas na célula para modificar a subunidade nucleotídea uridina normal para formar pseudouridina. Essas modificações ocorrem em locais associados a regiões de RNA alternativamente emendadas, são enriquecidas perto de locais de emenda e se sobrepõem a centenas de locais de ligação para proteínas de ligação de RNA. Dados mais recentes indicam que a pseudouridistilação pré-mRNA é usada por células humanas para regular a expressão genética humana através de processamento pré-mRNA alternativo.

Relevante para as vacinas "mRNA", a revisão de Borchardt faz a seguinte declaração surpreendente, que é consistente com o artigo celular citado acima, o que demonstra que o "mRNA" sintético que está sendo usado para essas vacinas persiste no tecido linfático do paciente por 60 dias ou mais-

"Uma possibilidade empolgante é que a pseudouriditilação mRNA regulamentada controla o metabolismo mRNA em resposta à mudança das condições celulares."

Essa é uma maneira tecnicamente precisa de dizer que a incorporação da pseudouridina é um fator que controla quanto tempo um mRNA permanece em seu corpo.

A revisão prossegue com a seguinte declaração alarmante (a partir do contexto da incorporação não regulamentada de Φ nas moléculas utilizadas para fins vacinais):

"Os efeitos biológicos de Φ devem ter origem em diferenças químicas entre você e Φ, que afetam principalmente a conformação da coluna vertebral do RNA e a estabilidade dos pares de base. Como ele pode formar pares estáveis com G, C e U, além de A, foi proposto como um parceiro de emparelhamento base "universal". Apesar do estudo intensivo dos efeitos estruturais de Φ em oligos RNA curtos e sintéticos, atualmente é impossível prever o resultado estrutural da pseudourididação de RNA específica do local em RNAs mais longas. A investigação sistemática dos efeitos do contexto de sequência sobre a estabilidade dos duplexes contendo Φ é um passo importante para previsões precisas. Será importante determinar as consequências estruturais da pseudourididação de RNA nas células, o que é possível usando métodos aprimorados para sondar a estrutura do RNA in vivo."

Além disso

"O efeito do rendimento da proteína funcional depende fortemente dos códons específicos utilizados. Os mecanismos subjacentes a essa dependência de sequência são desconhecidos, destacando o quanto resta saber sobre as consequências translacionais da pseudourididalação do mRNA nas células."

Finalmente, relevante para a imunossupressão sendo observada após múltiplos reforços de vacinas mRNA (que é cada vez mais referido como uma síndrome de imunodeficiência adquirida ou doença da AIDS), Borchardt et al ensinam o seguinte:

"Imunidade Inata

As células são equipadas com sensores imunológicos inatos, incluindo vários receptores semelhantes a Pedágio (TLRs), proteína indutível de ácido retinóico (RIG-I) e proteína quinase R (PKR), que detectam ácido nucleico estranho. Acredita-se que as modificações de RNA forneçam um mecanismo para discernir o RNA "self" de RNA não-auto, e, de fato, incorporar modificações de RNA, incluindo pseudouridina, no RNA estrangeiro permite escapar da detecção imunológica inata. Isso faz da modificação do RNA uma ferramenta poderosa no campo da terapêutica de RNA, onde as RNAs devem transformá-la em células sem desencadear uma resposta imune, e permanecer estável tempo suficiente para alcançar objetivos terapêuticos. Além disso, a presença de nucleosídeos modificados no RNA genômico viral poderia contribuir para a evasão imunológica durante a infecção.

Os TLRs Toll-Like Receptores (TLRs) são proteínas associadas à membrana que detectam vários padrões moleculares associados ao patógeno (PAMPS) e, posteriormente, estimulam a produção de citocinas proinflamatórias. As TLRs sensoriais de RNA, TLR3, TLR7 e TLR8 residem dentro de membranas endossomais. TLR3 reconhece dsRNA, enquanto TLR7 e TLR8 reconhecem ssRNA. Após o reconhecimento do alvo, os TLRs ativam uma cascata de sinalização que resulta na expressão de citocinas proinflamatórias e interferon. O RNA transcrito in vitro é imunoestimulatório quando transfeinado em células HEK293 projetadas para expressar tlrs e inclusão de Φ no RNA suprimiu essa resposta (mais pronunciada para TLR7 e TLR8).

RIG-I Proteína Indutível de Ácido Retinóico (RIG-I) é um sensor imune citosolico inato responsável por detectar pequenos trechos de dsRNA ou ssRNA com um grupo de 5'triphosfato ou 5′-disfosfato (característica comum a vários vírus de RNA). A ativação do RIG-I alivia sua autoinibição, liberando seus domínios de CARD para interagir com o MAVS e desencadear uma cascata de sinalização que, em última análise, resulta na expressão de fatores imunológicos. A inclusão de Φ em um RNA de 5′triphosfato suprimiu a ativação do RIG-I, fornecendo outro mecanismo para supressão mediada por pseudouridina de ativação imunológica inata. Além disso, a região poliU/UC do genoma HCV também é potente ativador de RIG-I e substituição completa de U por Φ neste RNA revoga totalmente a corrente ifn-beta indução, apesar de RIG-I ainda vincular-se ao RNA modificado, mas com afinidade reduzida. Durbin et al apresentam evidências bioquímicas de que o RIG-I vinculado à pseudouridilagem polyU/UC RNA não se submete às alterações conformais necessárias para ativar a sinalização a jusante.

PKR RNA-dependent Protein Kinase (PKR) é um sensor imune inato residente citoso. Após a detecção do RNA estrangeiro, o PKR reprime a tradução através da fosforilação do fator de iniciação da tradução eIF-2alpha. As moléculas que ativam pkr são variadas, mas incluem dsRNA formado intra ou inter-molecularmente, e grupos triphosfato de 5′. A inclusão de Φ em vários substratos PKR reduz a ativação do PKR e a repressão à tradução a jusante em relação aos RNAs não modificados. Por exemplo, um ssRNA curto de 47 nt ativa potentemente o PKR quando sintetizado com U, mas não com Φ (~30 vezes de redução com Φ). Também reduziu modestamente a atividade de PKR quando este RNA curto foi ressarcido para um RNA 170 não modificado complementar. Da mesma forma, o tRNA transcrito in vitro e não modificado agiu como um ativador muito mais potente de PKR do que os tRNAs transcritos com pseudouridina. Deve-se notar que não está claro se um tRNA totalmente pseudouridilado adota dobramento canônico e que impacto isso pode ter no reconhecimento PKR deste substrato. Finalmente, a transfecção de um mRNA não modificado causou uma maior redução na síntese global de proteína celular na cultura celular em comparação com o mesmo mRNA totalmente pseudouridilado. Consistente com este resultado, o mRNA totalmente pseudouridilado reduziu a ativação do PKR e a fosforilação subsequente do eIF-2alpha."

Quanto às consequências para o uso do mRNA como medicamento para fins terapêuticos ou vacinais, Borchardt et al concluem que

"Pseudouridina provavelmente afeta múltiplas facetas da função mRNA, incluindo estimulação imune reduzida por vários mecanismos, meia-vida prolongada de RNA contendo pseudouridina, bem como efeitos potencialmente deletérios da fidelidade e eficiência da tradução."

Conclusão

Com base nessas informações, parece-me que a extensa incorporação aleatória da pseudouridina nas moléculas sintéticas semelhantes ao mRNA utilizadas para as vacinas Pfizer/BioNTech e Moderna SARS-CoV-2 pode muito bem explicar grande parte ou toda a imunossupressão observada, reativação do vírus DNA e persistência notável das moléculas sintéticas "mRNA" observadas em tecidos biopsia de nódulo linfático por Katharina Rögenlt et al . Muitos desses efeitos adversos foram relatados por Kariko, Weissman et al em seu artigo de 2008 "Incorporação de pseudouridina em mRNA produz vetor não imune superior com maior capacidade translacional e estabilidade biológica" e poderia ter sido antecipado por profissionais reguladores e toxicológicos se eles tivessem se incomodado em considerar esses achados antes de permitir autorização de uso de emergência e implantação generalizada (global) do que é realmente um imaturo e tecnologia não testada anteriormente. Portanto, nem a FDA, o NIH, o CDC, nem a BioNTech (que emprega o Dr. Kariko como vice-presidente) nem a Moderna podem alegar verdadeira ignorância. Para mim, o que temos visto é mais apropriadamente classificado como "ignorância intencional".

Em conclusão, com base nesses dados, é minha opinião que a inserção aleatória e descontrolada da pseudouridina nas moléculas fabricadas "mRNA" administradas a muitos de nós cria uma população de polímeros que podem se assemelhar a mRNA natural, mas que têm uma variedade de propriedades que as distinguem em uma variedade de aspectos que são clinicamente relevantes . Essas características e atividades podem explicar muitos dos efeitos incomuns, estabilidade incomum e eventos adversos marcantes associados a esta nova classe de vacinas. Essas moléculas não são mRNA naturais, e não se comportam como mRNA natural.

A questão que mais me incomoda e me deixa perplexo neste momento é por que as consequências biológicas dessas modificações e efeitos adversos clínicos associados não foram investigadas minuciosamente antes da administração generalizada de moléculas "mRNA" aleatórias que incorporam pseudouridinas a uma população global. A biologia, e particularmente a biologia molecular, é altamente complexa e interrelacionada por matrizes. Mude uma coisa aqui, e é realmente difícil prever o que pode acontecer lá. É por isso que é preciso fazer uma pesquisa não clínica e clínica rigorosamente controlada. Mais uma vez, parece-me que a arrogância de cientistas de alto status da "elite", médicos e burocratas governamentais de "saúde pública" superou o bom senso, normas regulatórias bem estabelecidas foram desconsideradas, e os pacientes sofreram desnecessariamente como consequência.

Quando aprenderemos.