Acúmulo de proteína spike do SARS-CoV-2 no eixo crânio-meninges Cérebro

Implicações potenciais para complicações neurológicas de longo prazo no pós-C-19

Zhouyi Rong1,2,15†, Hongcheng Mai1,2,15†, Saketh Kapoor1†, Victor G. Puelles3,4,13,14, Jan Czogalla3,4, Julia Schädler5 , Jessica Vering5 , Claire Delbridge6 , Hanno Steinke7 , Hannah Frenzel7 , Katja Schmidt7 , Özüm Sehnaz Caliskan9 , Jochen Martin Wettengel10, Fatma Cherif11, Mayar Ali1,16, Zeynep Ilgin Kolabas1,2,16 , Selin Ulukaya1 , Izabela Horvath1,17, Shan Zhao1 , Natalie Krahmer9 , Sabina Tahirovic11, Ali Önder Yildirim12,Tobias B. Huber3,4, Benjamin Ondruschka3,5, Ingo Bechmann7 , Gregor Ebert8 , Ulrike Protzer10 , Harsharan Singh Bhatia1,2, Farida Hellal1,2, Ali Ertürk1,2 *

1 Institute for Tissue Engineering and Regenerative Medicine (iTERM), Helmholtz Center Munich, Neuherberg, Germany.

2 Institute for Stroke and Dementia Research, Klinikum der Universität München, Ludwig-Maximilians University Munich, Munich, Germany.

3 III. Department of Medicine, University Medical Center Hamburg-Eppendorf, Hamburg, Germany.

4 Hamburg Center for Kidney Health (HCKH), University Medical Center Hamburg-Eppendorf, Hamburg, Germany.

5 Institute of Legal Medicine, University Medical Center Hamburg-Eppendorf, Hamburg, Germany.

6 Institute of Pathology, Division of Neuropathology, School of Medicine, Technical University Munich, Munich, Germany.

7 Institute of Anatomy, University of Leipzig, Leipzig, Germany.

8 Institute of Virology, Technical University of Munich/Helmholtz Center Munich, Munich, Germany.

9 Institute for Diabetes and Obesity, Helmholtz Center Munich, Neuherberg, Germany. 10 Institute of Virology, School of Medicine, Technical University of Munich, Munich, Germany.

11 German Center for Neurodegenerative Diseases (DZNE) Munich, Munich, Germany. 12 Institute of Lung Health and Immunity (LHI), Comprehensive Pneumology Center (CPC), Helmholtz Munich, Member of the German Center for Lung Research (DZL), Munich, Germany.

13 Department of Clinical Medicine, Aarhus University, Aarhus, Denmark.

14 Department of Pathology, Aarhus University Hospital, Aarhus, Denmark.

15 Munich Medical Research School (MMRS), Munich, Germany.

16 Graduate School of Neuroscience (GSN), Munich, Germany.

17 Center of Doctoral Studies in Informatics and its Applications (CEDOSIA), Technical University of Munich, Munich, Germany. † These authors contributed equally to this work.

*Corresponding author Email: ali.erturk@helmholtz-munich.de

doi: https://doi.org/10.1101/2023.04.04.535604

A doença por coronavírus 2019 (C-19), causada pela síndrome respiratória aguda grave coronavírus tipo 2 (SARS-CoV-2), tem sido associada principalmente a uma série de sintomas neurológicos, incluindo névoa cerebral e perda de tecido cerebral, levantando preocupações sobre o impacto agudo e potencial crônico do vírus no sistema nervoso central. Neste estudo, utilizamos modelos de camundongos e tecidos post-mortem humanos para investigar a presença e distribuição da proteína spike SARS-CoV-2 no eixo crânio-meninges-cérebro. Nossos resultados revelaram o acúmulo da proteína spike na medula craniana, meninges cerebrais e parênquima cerebral. A injeção da proteína spike sozinha causou a morte celular no cérebro, destacando um efeito direto no tecido cerebral. Além disso, observamos a presença de proteína spike no crânio de falecidos muito tempo após a infecção por COVID-19, sugerindo que a persistência do spike pode contribuir para sintomas neurológicos a longo prazo. A proteína spike foi associada a vias relacionadas a neutrófilos e desregulação das proteínas envolvidas no PI3K-AKT, bem como à via do complemento e da coagulação. No geral, nossos achados sugerem que o tráfico de proteína spike do SARS-CoV-2 do SNC beira o parênquima cerebral e as vias diferenciadamente reguladas identificadas podem apresentar insights sobre os mecanismos subjacentes às consequências imediatas e de longo prazo do SARS-CoV-2 e apresentar oportunidades diagnósticas e terapêuticas.