Os achados sugerem que o desenvolvimento de inibidores de HDAC6 pode ser uma nova via terapêutica para o tratamento das enxaquecas.
Ao descobrir um potencial novo mecanismo celular para enxaquecas, os pesquisadores também podem ter encontrado uma nova maneira de tratar a enxaqueca crônica.
Amynah Pradhan, professora associada de psiquiatria da Universidade de Illinois Chicago, é a autora sênior do estudo, cujo objetivo era identificar um novo mecanismo de enxaqueca crônica, e propor um caminho celular para terapias para enxaqueca.
O estudo, "A complexidade neuronal é atenuada em modelos pré-clínicos de enxaqueca e restaurada pela inibição hdac6, é publicada na eLife.
Pradhan, cujo foco de pesquisa é a neurobiologia da dor e da dor de cabeça, explicou que o processo dinâmico de roteamento e re-roteamento entre as células nervosas, chamada plasticidade neural, é fundamental tanto para as causas quanto para as curas de distúrbios do sistema nervoso central, como depressão, dor crônica e vício.
A estrutura da célula é mantida por seu citoesqueleto que é composto pela proteína, tubulina. Tubulina está em constante estado de fluxo, depilando e diminuindo para mudar o tamanho e a forma da célula. Essa propriedade dinâmica da célula permite que o sistema nervoso mude em resposta ao seu ambiente.
A tubulina é modificada no corpo através de um processo químico chamado acetilação. Quando a tubulina é acetilada, incentiva o citoesqueleto flexível e estável; enquanto a deacetilação da tubulina – induzida pela histona deacetylase 6, ou HDAC6, promove a instabilidade do citoesqueleto.
Estudos em modelos de camundongos mostram que a diminuição da complexidade neuronal pode ser uma característica, ou mecanismo, de enxaqueca crônica, disse Pradhan. Quando o HDAC6 é inibido, a acetilação de tubulina e a flexibilidade citoesquelélida são restauradas. Além disso, o HDAC6 inverteu as correlações celulares da enxaqueca e aliviou a dor associada à enxaqueca, de acordo com o estudo.
"Este trabalho sugere que o estado de enxaqueca crônica pode ser caracterizado pela diminuição da complexidade neuronal, e que a restauração dessa complexidade pode ser uma marca registrada dos tratamentos anti-enxaqueca. Esse trabalho também forma a base para o desenvolvimento dos inibidores do HDAC6 como uma nova estratégia terapêutica para enxaqueca", relatam os pesquisadores.
Pradhan disse que esta pesquisa revela uma maneira de possivelmente redefinir o cérebro em direção ao seu estado de enxaqueca pré-crônica.
"Bloquear o HDAC6 permitiria que os neurônios restaurassem sua flexibilidade para que o cérebro fosse mais receptivo a outros tipos de tratamento. Neste modelo estamos dizendo, talvez os portadores de enxaqueca crônica tenham diminuído a flexibilidade neuronal. Se pudermos restaurar essa complexidade talvez possamos tirá-los desse ciclo", disse ela.
Uma vez fora do ciclo de diminuição da complexidade neuronal, o cérebro pode se tornar mais sensível às terapias de gerenciamento da dor, disse Pradhan. Os inibidores hdac6 estão atualmente em desenvolvimento para o câncer, e o HDCA6 como alvo foi identificado para outros tipos de dor.
"Isso abre a possibilidade de algo que devemos olhar em uma escala mais ampla", disse ela. "Essas mudanças são talvez uma marca de todos os tipos de estados de dor crônica?"
A enxaqueca é uma doença cerebral comum que é estimada em 14% da população mundial. As estimativas atuais de custo dos EUA para enxaqueca são de até US$ 40 bilhões por ano. Um subconjunto particularmente debilitante de pacientes com enxaqueca são aqueles com enxaqueca crônica, definido como tendo mais de 15 dias de dor de cabeça por mês. As terapias para enxaqueca são muitas vezes apenas parcialmente eficazes ou mal toleradas, criando uma necessidade de terapias medicamentosas mais diversas.
Pradhan e seu grupo de pesquisa colaboraram com o Dr. Mark Rasenick, distinto professor de fisiologia e biofísica na UIC, e um cientista de carreira de pesquisa no Jesse Brown VA Medical Center.
Outros pesquisadores são: Zachariah Bertels, Harinder Singh, Isaac Dripps, Kendra Siegersma, Alycia Tipton, Wiktor Witkowski, Zoie Sheets, Pal Shah, Catherine Conway, Elizaveta Mangutov, Mei Ao, Valentina Petukhova, Bhargava Karumudi e Pavel Petukhov, todos da UIC; e Serapio Baca da Universidade do Colorado.
“Neuronal complexity is attenuated in preclinical models of migraine and restored by HDAC6 inhibition” by Zachariah Bertels, Harinder Singh, Isaac Dripps, Kendra Siegersma, Alycia F Tipton, Wiktor D Witkowski, Zoie Sheets, Pal Shah, Catherine Conway, Elizaveta Mangutov, Mei Ao, Valentina Petukhova, Bhargava Karumudi, Pavel A Petukhov, Serapio M Baca, Mark M Rasenick, Amynah A Pradhan. eLife
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